1. 자연호전(가족) 신생아 뇌전증(self-limited [familial] neonatal epilepsy)

자연호전 신생아 뇌전증(self-limited neonatal epilepsy, SeLNE)은 이전에 양성 가족성 신생아 발작(benign familial neonatal convulsions)로 불렸던 뇌전증이다. 출생아 100,000명당 약 5.3명 정도 발생하는 것으로 알려져 있다. 주산기 병력상 특별한 소견을 보이지 않으나, 생후 2일에서 7일 이내에 발작이 시작된다. 이른둥이로 출생한 경우 발작은 교정 주수 40주 이내에 발생할 수 있다. 발작은 대개 국소 강직 또는 국소 간대 발작 양상을 보이며 순차적 국소 발작(sequential seizures)을 보일 수 있다(진단에 필수). 무호흡이나 청색증과 같은 자율신경계 증상을 보이는 경우가 약 1/3에서 보고되었다. 발작은 생후 6개월 이내(대개 생후 6주 이내)에 호전되며 대부분 정상 발달을 보인다. 뇌파의 경우 정상 배경파를 보이거나 약간의 비특이적인 이상 소견을 보일 수 있으며 약 2/3에서 발작간기 국소 발작파가 보일 수 있다. 이러한 발작간기 발작파는 정상 배경파 안에서 주로 중심엽, 중심측두엽, 전두엽과 측두엽에서 관찰된다. 전형적인 발작기에는 초기에 약 20초 정도의 배경파 억제(attenuation)가 있으면서 이후에 반복적인 극파를 보이게 된다. 뇌 영상 검사상 대개 구조적인 원인을 찾을 수 없으며(진단에 필수), KCNQ2 또는 KCNQ3 유전자의 새로운(de novo) 변이에 의해 발생한다고 알려져 있다. KCNQ2에 의한 DEE (KCNQ2-DEE)의 경우, 뇌파에서 돌발 억제 양상(burst-suppression pattern)을 보이게 된다. 같은 유전자의 변이라고 하더라도 SeLNE의 뇌파에서는 지속적인 서파가 관찰되지 않기 때문에 KCNQ2-DEE의 뇌파와 구분할 수 있다(돌발 억제 양상을 보이는 경우는 배제).

뇌전증 가족력이 있는 경우 자연호전(가족) 신생아 뇌전증으로 진단하며, 이 경우 한 가족 안에서 뇌전증 유병 기간에는 차이가 있을 수 있다. 가족력이 있는 경우 약 90% 이상에서는 원인 유전자를 찾을 수 있다. KCNQ2의 변이가 가족성 신생아 뇌전증의 약 80%를 차지할 정도로 가장 흔한 원인 유전자이며 정지 코돈(stop codon), 결실(deletion), 프레임시프트 변이(frameshift mutation), 반수체 기능 부전(haploinsufficiency), 과오 돌연변이(missense variant)의 경우에도 칼륨 채널의 기능에 영향을 줄 수 있다.5 저산소성 뇌병증, 대사성 질환, 전해질 불균형, 뇌경색과 같이 신생아기 발작의 흔한 급성 유발적 발작을 감별하는 것이 중요하며 국소적인 구조적 이상을 배제해야 한다.

2. 자연호전 가족성 신생아-영아 뇌전증(self-limited familial neonatal-infantile epilepsy)

자연호전 가족성 신생아-영아 뇌전증(self-limited familial neonatal-infantile epilepsy, SeLFNIE)은 가족 내에 신생아기 또는 영아기에 뇌전증이 발생하는 상염색체 우성 유전을 보이는 뇌전증이다. 주로 SCN2A 변이가 원인이 되며 드물게는 KCNQ2 변이가 원인이 되는 경우도 있다.6 가족력이 없는 경우에는 새로운(de novo) 변이가 원인이 될 수 있다. 자연호전 신생아 또는 영아 뇌전증 중에서 뇌전증 가족력이 있는 경우 SeLFNIE로 분류한다.

발작은 주로 생후 1일부터 23개월 사이에 발생하며(평균적으로 생후 11–13주: 진단에 필수), 신경학적 검진 및 발달력은 대부분 정상이다(발달지연을 보이는 경우 배제).7 발작은 빈도가 많지 않아 치료를 필요로 하지 않는 경우에서부터 하루에도 수 차례 발생하는 경우까지 다양하다. 발작의 형태는 주로 눈이나 머리가 한쪽으로 돌아가면서 국소 강직 발작 형태를 보이며(진단에 필수), 발작 지속 시간은 약 20초에서 4분까지 다양하다. 발작은 항경련제에 잘 반응하여 조절된다. 대개 발작은 생후 12–24개월경에 호전되는 경과를 보인다. 뇌파에서는 대개 정상 배경파를 보이며 발작간기에 국소적 발작파가 관찰될 수 있다. 뇌 영상 검사상 뇌전증의 구조적인 원인은 보이지 않는다.

3. 자연호전(가족) 영아 뇌전증(self-limited [familial] infantile epilepsy)

자연호전 영아 뇌전증(self-limited [familial] infantile epilepsy, SeLIE)은 이전에 양성 가족성 영아 뇌전증(benign familial infantile seizure)으로 불렸다. SeLIE는 처음 한 가계 안에서 상염색체 우성 유전 양식을 보이는 뇌전증으로 기술되었고, 이후에 뇌전증과 이상 운동증을 가진 임상 양상(infantile convulsions choreoathetosis with a movement disorder of paroxysmal kinesgenic dyskinesia/dystonia)으로 확대되어 보고되었다.8 SeLIE은 2세 이전에 발생하는 뇌전증의 약 7%–9%를 차지하는 비교적 흔한 뇌전증 증후군이다. SeLIE의 약 80%에서는 유전자 병인이 확인된다.9 가장 흔한 원인 유전자는 PRRT2 유전자로 알려져 있으며, 새로운(de novo) 변이 또는 가족성(familial)으로 발생한다. 가족 내에 발병하는 경우 표현형(penetrance)은 다양하지만 상염색체 우성 유전 양식을 보인다. 그 외에도 SCN8A, SCN2A의 변이가 보고된 바 있다.

발작은 생후 3개월에서 20개월 사이(대개 생후 6개월)에 발생한다. 주로 행동을 멈추거나, 자동증, 간대 발작, 눈 또는 머리가 한쪽으로 돌아가는 국소 발작을 보인다(진단에 필수). 발작은 3분 이내로 짧지만 초기에는 하루에 5–10번까지 자주 발생할 수 있다. 대개 발작은 잘 조절되는 편으로, 1년 이내에 호전되는 양상을 보인다. 약 1/3에서는 약물 중단 후 1–3개월 뒤에 다시 재발하기도 하며, 소수에서는 성인기까지도 발작이 지속될 수 있다. PRRT2 변이가 확인된 경우, 청소년기와 성인기에서는 이상 운동증이 발생할 수 있다. 뇌파에서는 대개 정상 배경파를 보이며 발작 간기에도 특별한 소견을 보이지 않거나 정중앙(midline)에서 극파가 관찰될 수 있다. 발작기에는 국소적 극파가 관찰되며 양쪽 대뇌 반구로 퍼질 수 있다. 뇌 영상 검사에서는 뇌전증의 구조적인 원인은 보이지 않는다(뇌 자기공명영상검사[magnetic resonance image, MRI]상 병변이 관찰되는 경우 배제). PRRT2 변이가 확인되고 뇌전증의 가족력이 있는 경우, 뇌 영상 검사를 필수적으로 시행하지 않는 경우도 있다.

4. 열발작 플러스 동반 유전 뇌전증(genetic epilepsy with febrile seizures plus syndrome)

열발작 플러스 동반 유전 뇌전증(genetic epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)는 처음에 상염색체 우성 유전을 보이는 뇌전증 가족에서 보고되었다.10 증상의 표현형이 다양하여 한 가계 안에서 근간대성 탈력 발작(myoclonic-atonic epilepsy), 드라베 증후군, 유전성 전신 뇌전증, 국소 뇌전증 등 다양한 뇌전증 증후군을 보인다. GEFS+ 진단에 열성경련은 반드시 필요하다(진단에 필수). 전형적인 열성경련이 발생하는 연령대와는 달리, 생후 6개월 미만으로 어린 연령 또는 6세 이상의 연령에서 열성경련이 발생하는 특징을 보인다. 열발작 플러스(febrile seizure plus, FS+)는 6세 이상에서 열성경련이 발생하거나, 발열 없이 발작이 발생하는 경우로 정의한다. FS+ 발작은 대개 항경련제에 잘 조절되며 사춘기가 되면서 발작이 호전되는 경과를 보인다. 뇌파에서는 대개 정상 배경파를 보이며 간헐적으로 국소 또는 전반 극파 또는 극서파가 관찰될 수 있다. 뇌 영상 검사상 뇌전증의 구조적인 원인은 보이지 않는다. GEFS+에서 가장 처음 보고된 유전자는 SCN1B였으나, GEFS+의 약 10%를 차지하는 가장 흔한 원인 유전자는 SCN1A으로 알려져 있다.11

5. 영아 근간대 뇌전증(myoclonic epilepsy in infancy)

영아 근간대 뇌전증(myoclonic epilepsy in infancy, MEI)은 갑작스러운 소리나 감각, 빛 자극에 의해 유발되는 근간대 발작을 특징으로 한다. 소리나 감각, 빛 자극에 유발되기 때문에 ‘유아기 반사근간대성뇌전증(reflex myoclonic epilepsy in infancy)’라는 명칭도 제안된 바 있다. MEI는 매우 드물어서 36개월 이전에 발생한 뇌전증의 약 1.1%를 차지한다고 보고되어 있다. 주로 생후 6–18개월에 발병하며(4개월에서 3세 사이에 발병) 남아가 여아보다 약 2배 정도 높은 비율로 발생한다.12 MEI로 진단하기 위해서는 상체 또는 머리의 근간대성 발작이 필수적이다(진단에 필수). 약 1/3에서는 열성경련도 동반될 수 있다. 근간대성 발작은 나이가 들면서 호전되는 경과를 보이지만 약 10%에서는 청소년기 근간대성 뇌전증으로 발전하기도 한다. 연축, 전신 강직 간대 발작, 전신 간대 발작, 소발작 등이 있는 경우에는 MEI로 진단하지 않는다(배제 기준). 뇌파에서는 대개 정상 배경파를 보이며(진단에 필수) 발작간기에 전반 극파가 관찰될 수 있다. 발작기에서도 전반 극파 또는 다극파가 관찰될 수 있다. 뇌 영상 검사상 뇌전증의 구조적인 원인은 보이지 않는다(진단에 필수). 현재까지 알려진 병인 유전자는 없다. 영아 뇌전증 연축 증후군, 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome), 근간대 무긴장발작 뇌전증, 조기 영아 DEE, 진행 근간대 뇌전증과 감별해야 하며, 뇌파 이상을 보이지 않는 양성 수면 근간대, 과반응(hyperekplexia), 몸서리 증후군(shuddering)과 감별하는 것이 중요하다. 장기적으로는 64%–85%는 정상 발달을 보이며, 종종 경미한 인지장애나 집중력 문제, 학습 장애를 보이기도 한다.12

1. 조기 영아 발달 및 뇌전증 뇌병증(early-infantile developmental and epileptic encephalopathy)

이전에 오타하라(Ohtahara) 증후군과 조기 근간대 뇌병증(early myoclonic encephalopathy, EME)으로 분류하였던 뇌전증을 포괄하여 조기 영아 DEE(early-infantile DEE, EIDEE)로 정의하였다. 오타하라 증후군과 EME가 전기생리학적 소견과 병인을 비슷하게 공유하고 있어서 두 증후군을 구분하는 것이 임상적 판단이나 예후에 유용한 정보를 제공하지 않는다고 판단하여 EIDEE로 통합하였다. EIDEE는 출생아 100,000명당 약 10명 정도의 빈도로 발생한다고 알려져 있으며, 주로 생후 3개월 이내에 발작이 시작된다.

EIDEE는 다음과 같은 다섯 가지 특징을 가지고 있다.

• 생후 3개월 이내에 뇌전증 발작이 시작되어 발작의 빈도가 매우 많고 약물로 조절되지 않는다.

• 신경학적 검진에서 자세, 근긴장도(주로 중추성 저긴장증), 운동증의 이상이 있다.

• 발달지연을 보이며 시간이 지나면서 발달지연이 명확해진다.

• 발작간기 뇌파에서 돌발 억제 양상을 보이거나 전반적인 서파, 다수의 극파가 관찰될 수 있다.

• 뇌 영상 검사, 대사 검사, 유전자 검사를 통해 약 80%의 환자에서 명확한 병인이 확인된다.

주 발작 형태는 국소성 강직, 전신 강직, 근간대성 발작, 국소성 간대, 뇌전증 연축이다(강직 발작 또는 근간대서 발작은 진단에 필수). 강직 발작은 단발성 또는 군발성으로 나타날 수 있다. 군발성으로 발생하는 경우 뇌전증 연축과 감별점은 (1) 연축은 주로 잠에서 깰 때 발생하지만 EIDEE의 강직성 발작은 수면 주기와 관계없이 발생한다는 점, (2) 3초 미만의 연축과는 달리 강직 발작의 발작 지속 시간은 길다는 점이다. 국소 또는 다초점 근간대성 발작은 비대칭적 또는 불규칙적으로 나타날 수 있으며 수면과 각성 상태에서 모두 발생할 수 있다. 뇌전증 연축도 생후 1개월 이후에 종종 발생하며, 잠에서 깨어날 때 군발성으로 발생한다. 발작이 순차적으로(sequential seizure) 발생하는 경우도 있다. 예를 들면 국소 강직 발작으로 시작되어 국소 간대 발작과 연축으로 발작이 이어질 수 있다. 뇌파에서는 돌발 억제 양상 또는 국소적/전반적인 서파와 함께 다초점 극서파가 관찰될 수 있다(진단에 필수). 돌발 억제 양상은 약 1–5초 정도 150–300 µV의 갑작스러운 극파와 함께 5 µV 미만의 배경파 억제가 교대로 관찰되는 형태이다. 질병의 초기에는 배경파의 이상이 명확하지 않을 수 있으나 발작의 빈도가 증가하면서 배경파 이상이 뚜렷해진다. 발작기 뇌파는 발작의 형태에 따라 다양하다. 강직 발작에서는 돌발 억제 양상과 함께 저전압, 고빈도의 빠른 파(low-voltage high-frequency fast activity)가 보일 수 있으며, 근간대성 발작의 경우 증상과 일치하는 극서파가 뇌파에서 확인된다.

구조적인 뇌의 병인을 찾는 것이 EIDEE에서는 매우 중요하여, 모든 EIDEE 아이에서 뇌 영상 검사가 권고된다. 약물에 잘 반응하지 않는 발작이거나 국소 발작이 뚜렷한 경우, 수술을 통해 제거할 수 있는 병인이 있는지 확인하는 것이 필요하다. EIDEE에서는 염색체 마이크로어레이(chromosomal microarray)와 유전자 패널 검사, 전장 엑솜 또는 게놈 검사(whole exome or genome sequencing)를 고려한다. EIDEE의 약 절반 이상에서 관련 유전자의 변이가 확인된다. 대사 이상 검사도 고려해야 하며, 특히 뇌 영상 검사에서 구조적인 병인이 확인되지 않은 경우 대사 검사가 권고된다. 대사 검사에는 소변 유기산과 아미노산 검사, 소변에서 alpha aminoadeipic semialdehyde, 혈청 아미노산, 젖산, 요산, 구리와 세룰로플라스민(ceruloplasmin), 암모니아, 카르니틴(acylcarnitine profile), 장쇄지방산(very long-chain fatty acids)과 뇌척수액(포도당, 젖산, 파이루베이트, 아미노산, 신경전달물질) 검사를 포함한다.

2. 이주 국소발작 영아 뇌전증(epilepsy of infancy with migrating focal seizures)

이주 국소발작 영아 뇌전증(epilepsy of infancy with migrating focal seizures, EIMFS)은 생후 1세 이전에 발생하는 약물 난치성 국소 발작과 함께 심한 뇌병증을 특징으로 하는 드문 뇌전증 증후군이다. 발작은 주로 생후 6개월 이내에 발생하며(1세 이전 발병이 진단에 필수), 두위가 처음에는 정상 범위에 있으나 1세경이 되면서 작아져서 소두증을 보이게 된다. 국소 간대 또는 강직 발작은 EIMFS 진단에 필수적이며 발작의 빈도는 폭발적으로 많은 편이다. 국소 발작은 주로 한쪽의 대뇌 반구에서 시작하여 반대쪽 대뇌 반구로 이동하는 양상을 보이며, 장시간 비디오 뇌파 검사에서 이주하는 패턴(migrating pattern)을 보인다(진단에 필수). 국소 발작은 가끔 뇌전증 지속상태로 나타나기도 한다. 발작 초기에는 정상 배경파를 보이지만, 발작이 지속되면서 배경파의 전반적인 서파가 관찰되며 다초점 극파/극서파가 관찰된다. 발작 뇌파에서는 뇌의 한쪽 영역에서 4–10 Hz의 반복적인 극파를 시작으로 다른 쪽으로 전파하는 양상을 보인다(진단에 필수).13 뇌 영상 검사는 발작 초기에는 정상이지만 나중에 추적 검사에서는 대뇌의 위축을 관찰될 수 있다. EIMFS와 연관된 유전자가 25개 이상 알려져 있는데, 그중에 KCNT1이 주요 원인 유전자로 알려져 있으며, 약 절반 이상의 환자에서 보고되었다.14 그 외에도 SCN1A, SCN2A, SLC12A5, BRAT1과 TBC1D24 유전자가 보고되었다. EIMFS 환자 중 glycosylation 대사 이상을 보이는 경우도 보고된 바 있어 필요한 경우 대사 검사를 고려해볼 수 있다.15 예후는 불량하여 심각한 신경학적 장애와 발달지연이 초래된다(진단에 필수).16

3. 영아 뇌전증 연축 증후군(infantile epileptic spasms syndrome)

영아 뇌전증 연축 증후군(infantile epileptic spasms syndrome, IESS)은 웨스트 증후군(West syndrome)으로 불리던 증후군과 웨스트 증후군 기준에 만족하지 않지만 뇌전증 연축을 보이는 경우를 포함한다. 웨스트 증후군은 뇌전증 연축, 고부정뇌파(hypsarrhythmia), 발달지연 또는 정체와 같이 3가지 기준을 만족할 때 정의한다.17 연축 중에 고부정 뇌파를 보이지 않거나 발달지연이 뚜렷하지 않은 경우가 보고되면서 웨스트 증후군의 조건에 만족하지 않지만 뇌전증 연축을 보이는 경우를 포함하여 IESS로 정의하였다.18 이는 연축을 빨리 진단하고 조기에 치료 개입을 하여 궁극적으로 신경학적 예후를 향상하기 위함이다. IESS는 출생아 100,000명당 약 30명 정도의 발병률을 보이며 36개월 이내에 발생하는 뇌전증 중 약 10%를 차지한다. IESS는 주로 생후 3개월에서 12개월 사이에 발작이 발생하며, 만약 생후 3개월 이전에 발작이 발생한다면 EIDEE를 먼저 고려해야 한다. 연축 이후에 인지 발달의 퇴행 또는 정지를 경험하게 된다(진단에 필수). 보호자들은 종종 시각적 주시가 떨어지거나 사회적 반응이 떨어지는 등 한 가지 영역의 퇴행을 보고하기도 하였다. 다만, 연축 진단 초기에는 발달이 정상이거나 경미한 지연을 보일 수 있다. 두위 측정, 신경학적 검진, 안과적 평가, 피부 평가(결절경화증에서의 피부 증상을 확인), 얼굴 생김새 등을 자세히 관찰하고 평가하는 것이 중요하다.

IESS에서 뇌전증 연축은 진단에 필수적이다. 연축은 대개 3초 미만으로, 단발성 또는 군발성으로 굴곡근 또는 신전근의 매우 짧은 강직성 수축을 보인다. 군발성인 경우에는 긴 시간이 걸쳐서 발작이 반복적으로 발생하는 것으로 주로 잠에서 깰 때 자주 발생한다. 연축은 대칭 또는 비대칭으로 발생할 수 있으며, 경미한 고개 떨굼이나 눈의 움직임으로 나타날 수 있다. 국소 발작 또한 연축과 함께 발생할 수 있는데 결절경화증이나 국소 피질 이형성증과 같이 구조적인 병인을 가진 경우 발생할 수 있다. 강직 발작은 IESS에서 대개 동반하지 않기 때문에 강직 발작을 보이는 경우 다른 EIDEE는 아닌지 재고해야 한다. 발작 간기 뇌파에서는 고부정뇌파를 보일 수 있으나, 고부정뇌파 외에 매우 많은 다초점 극파를 보이기도 한다(진단에 필수). 따라서 고부정뇌파를 보이지 않는다고 해서 IESS 치료를 시작하지 않는 우를 범해서는 안 된다. 연축 발작기에는 보통 고부정뇌파에서 배경파의 억제를 보이게 되는데, 고진폭의 전반 극서파와 함께 낮은 진폭의 electrodecremental fast activity가 보일 수 있다. 전기근전도검사(electromyography, EMG)는 근간대성 발작과 강직 발작을 연축과 감별하는 데 도움을 줄 수 있어 뇌파 검사 시 사지에 EMG를 같이 붙여 확인한다. 만약 뇌파에서 돌발 억제 양상을 보인다면 EIDEE의 가능성을 생각해보아야 한다(경고). IESS에서는 뇌 영상 검사가 반드시 필요하다. IESS 소아의 약 50%–60%에서는 뇌 MRI에서 선천적 또는 후천적인 이상을 보인다.19 뇌 MRI 검사를 너무 어린 나이에 시행하였다면 수초화(myelination)가 완성되어 가는 만 2세 이상의 나이에서 다시 한번 추적 검사하는 것을 권장한다. 임상소견과 MRI에서 병인이 확인되지 않은 경우 유전자 검사를 고려하며, MRI에서 구조적인 이상을 발견한 경우도 관련된 유전자 검사를 시행해볼 수 있다.20,21 유전자 병인은 약 40%의 IESS 환자에서 확인되며, trisomy 21, ARX, CDKL5, STXBP1, IQSEC2, TSC1, TSC2와 같은 유전자의 변이가 보고되었다. 또한 염색체 이상과 복제수 변이(copy number variation)를 확인하기 위해 염색체 마이크로어레이와 핵형 검사(karyotype)를 고려해볼 수 있다. IESS 병인 중에 대사 질환은 드물지만 중요한 원인이다. 임상소견과 뇌 MRI에서 병인을 확인하지 못한 경우 대사 검사를 고려하며 피리독신 의존성(pyridoxine dependency) 뇌전증도 감별이 필요하다. 만약 검사를 통해 피리독신 의존성 뇌전증을 빨리 배제하기 어렵다면 선제적으로 피리독신을 먼저 시도해볼 수 있다. 생후 3개월 미만에 연축 외에 강직, 근간대성, 순차적 발작이 발생한 경우에는 먼저 EIDEE를 감별해야 한다. MEI에서는 연축보다는 근간대성 발작이 특징적이며 뇌파 검사에서 정상 배경파에 근간대성 발작 시 전반 극서파가 관찰된다는 점이 감별점이다. 그 외에도 영아 산통(반복적으로 울면서 뻣뻣해짐), 위‧식도 역류, 샌디퍼(Sandifer) 증후군, 몸서리 증후군을 감별 질환으로 생각해 볼 수 있다. 약 30%의 IESS 환자는 레녹스-가스토 증후군으로 이행하는 것으로 알려져 있다.22 인지 발달의 예후는 불량한 편이나, 조기 치료 개입을 통한 연축 조절이 예후에 중요하다.

4. 드라베 증후군(Dravet syndrome)

드라베 증후군(Dravet syndrome, DS)는 이전에 유아기 중증근간대성뇌전증(severe myoclonic epilepsy of infancy)으로 일컬었으며, 출생아 100,000명당 약 6.5명의 유병률을 보인다. 발작은 대개 생후 3개월에서 9개월 사이(평균 생후 6개월)에 시작된다. 정말 드물게는 생후 1개월과 20개월 이후에 발작이 시작되었다는 보고도 있으나 만약 2개월 이전과 15개월 이후에 발작이 시작된 경우에는 다른 뇌전증이 아닌지 확인해야 한다. 발작이 시작되기 전까지는 정상 발달을 보이며, 독립 보행은 평균 약 16–18개월에 시작되고 보행 이상이 관찰될 수 있다.23 DS로 진단하기 위해서는 발열이나 체온이 올라가는 상황에서 유발되는 반복적인 국소 간대 발작(주로 몸의 한쪽을 침범하는 간대 발작, hemiclonic seizures) 또는 전신 간대 발작이 진단에 필수적이다. 생후 12개월 이전에 발열과 함께 국소 간대성 발작이 발생하였다면 DS를 의심해 볼 수 있다. 생후 18개월부터 5세까지는 근간대성 발작, 의식 저하를 동반한 국소 발작, 국소 발작에서 대발작으로 전환, 비전형적인 소발작, 탈력 발작, 비경련성 뇌전증 중첩상태(nonconvulsive status epilepticus) 등이 동반될 수 있다. 발작은 대개 약물 저항성인 경우가 많으며 생후 5세 이전에 뇌전증 중첩증의 빈도가 높다. 뇌전증 중첩증 이후에 발달의 퇴행을 보일 수 있다. 발작은 신체 활동, 주변 온도, (약 15%에서) 광자극, 감정적인 흥분으로 유발된다. 발작이 시작되면서 생후 12개월에서 60개월 사이에 발달의 퇴행을 보이며, 언어지연이 많이 동반된다. 약 50% 이상의 DS에서는 경미하거나 심한 정도의 인지장애를 보인다.24 뇌전증 연축을 보인다면 DS로 진단하지 않는다(연축과 SCN1A DEE는 배제). 청소년기와 성인기가 되면서 뇌전증 중첩증이나 비전형적인 소발작은 드물게 발생하며, 수면 중 발생하는 강직 발작과 강직-간대 발작이 주요 발작 형태이다. 카바마제핀, 옥스카바마제핀, 페니토인과 같은 나트륨 채널 억제제(sodium channel blocking drugs)를 사용하면 발작이 더 악화될 수 있다.

뇌파는 만 2세 이전에는 정상 배경파를 보일 수 있으나, 만 2세 이후에는 배경파에 서파가 관찰될 수 있으며 발작간기에는 국소성, 다초점성, 전반 발작파가 관찰될 수 있다. 발작간기 수면 중에는 전두엽의 극파가 관찰될 수 있으며 약 15%에서는 광과민반응(photoparoxysmal response)이 나타날 수 있다. MRI는 대개 발작 초기에 정상이나 나중에 경미한 대뇌 또는 소뇌의 위축이 관찰될 수 있다(MRI에서 국소 원인이 확인되면 배제). 유전자 검사는 모든 연령에서 권고되며, 성인에서도(영아기의 병력 확인이 어렵지만) DS가 의심된다면 유전자 검사를 권한다.25 SCN1A 유전자의 변이는 DS의 약 80%–85%에서 확인되며 대부분이 새로운(de novo) 변이이다. 약 10%의 환자에서는 부모의 모자이크형(mosaicism)으로 비롯되었다고 추정된다. DS는 GEFS+가 있는 가족에서 발생할 수 있으며, SCN1A 변이는 GEFS+ 또는 EIDEE에서도 나타날 수 있다. DS는 전형적인 임상 증상을 바탕으로 진단하며, 유전자 변이만으로는 진단하지 않는다.26 반대로 유전자 변이가 확인되지 않았다고 하여 DS 진단을 배제하지 않는다. 임상 진단을 하였다면 치료가 지연되지 않도록 하는 것이 중요하다. SCN1A 유전자 외에도 GABRG2, GABRA1, STXBP1, SCN1B 변이가 원인으로 알려져 있다.

1. KCNQ2-발달 및 뇌전증 뇌병증(KCNQ2-developmental and epileptic encephalopathy)

KCNQ2-발달 및 뇌전증 뇌병증(KCNQ2-DEE)은 신생아기에 발생하는 뇌병증으로, KCNQ2 유전자의 새로운 과오 변이(de novo missense variant)가 초래하는 증후군이다. 발작은 주로 생후 1개월 내에 발생하며(3개월 이내 발생: 진단에 필수), 신생아기 발작의 1차적 치료제로 사용하는 페노바비탈에 잘 조절되지 않는다. 발작은 카바마제핀 또는 페니토인과 같은 나트륨 채널 억제제(sodium channel blocker)로 조절되는 양상을 보이며, 약 절반에서는 수개월에서 수년에 걸쳐서 발작이 조절된다.27 대개 국소 강직 발작이 주요 발작 형태이며 그 외에도 국소 간대 발작이나 근간대성 발작이 발생한다(진단에 필수). 자동증(automatism)으로 무호흡, 발작 시 울음 등이 잘 동반된다. 뇌전증 연축도 보고되어 있으나 KCNQ2-DEE에서 IESS로 이행하는 것은 다른 EIDEE에 비해 드물다. 신생아기의 발작 양상은 SeLNE에서 보이는 발작과 비슷하지만, 발작의 빈도, 배경파의 이상, 비정상적인 신경학적 검진 소견을 관찰된다는 점에서 SeLNE과 감별할 수 있다. 약 60% 이상이 뇌파 검사에서 돌발 억제 양상을 보이며 다초점 극파와 극서파가 관찰된다(진단에 필수). 신생아기 MRI에서는 기저핵과 시상에서 이상 신호가 보일 수 있고, 추적 검사에서 전두엽의 경미한 위축과 얇아진 뇌량을 보인다는 보고도 있다. KCNQ2 유전자의 특정 부위(hot spot)에 발생한 새로운 과오 변이의 경우 dominant negative effect로 인해 SeLNE보다 심각한 채널 기능의 이상을 보일 수 있다.28 발작 조절이 어렵고 심각한 발달지연을 보인다는 점에서 예후가 불량한 편이다. 그러나 유전자 검사가 보편화되면서 SeLNE와 KCNQ2-DEE 중간의 예후를 보이는 경우도 보고되고 있다.

2. 피리독신/P5P 의존성 발달 및 뇌전증 뇌병증(pyridoxine-dependent [ALDH7A1]-DEE and pyrix(am)ine 5’-phosphate deficiency-DEE)

피리독신/P5P 의존성 발달 및 뇌전증 뇌병증(pyridoxine-dependent [ALDH7A1]-DEE [PD-DEE] and pyrix(am)ine 5’-phosphate deficiency-DEE [P5P-DEE])는 라이신(lysine) 분해 과정의 결함으로 초래되는 유전자 및 대사성 질환이다. P5P-DEE의 발병률은 알려져 있지 않으나, ALDH7A1 변이에 의한 PD-DEE의 발병률은 출생아 약 65,000명에서 783,000명당 1명으로 다양한 빈도로 보고되고 있다. PD-DEE와 P5P-DEE는 출생 시부터 뇌병증과 함께 발작이 시작된다. 약 25% 미만에서는 신생아기를 지나 만 3세 이내에 발작이 시작된다고 보고하고 있으나, 대개는 출생 시 또는 신생아기부터 발작이 시작된다. 발작이 태내에서부터 시작되기도 한다. P5P-DEE 는 이른둥이로 태어나기도 하고, 신생아기에 산증과 함께 아프가 점수(Apgar score)가 낮을 수 있다. 라이신 제한 식이와 ʟ-arginine 치료와 같은 라이신 감량(reduction) 치료가 발작 조절과 인지 발달에 좋은 영향을 준다고 보고되어 있다.29 그러나 발작 조절에도 불구하고 PD-DEE와 P5P-DEE는 다양한 정도의 인지장애를 보인다. 발작은 자궁 내에서 과도한 태아의 움직임으로 표현되기도 하며, 출생 후 수일 이내에 발생한다. 발작은 종종 연속적으로, 빈번하게 발생하며 얼굴, 체간, 사지의 근간대성 발작을 보인다. 국소 발작, 연축, 전신 강직 간대 발작 등 다양한 발작 형태를 보일 수 있다(진단에 필수). 과도한 움직임과 함께 다초점의 근간대 발작과 연축을 보이는 경우 PD-DEE 또는 P5P-DEE를 고려해야 한다. 영아에서는 발열과 함께 대발작, 뇌전증 중첩증, 연축이 발생할 수 있다. Pyridoxal-5-phosphate 복용을 빠뜨린 경우, 앞이 잘 안 보이거나(ictal blindness), 눈의 비정상적인 움직임(darting eye movements), 색광(colored light)과 같은 발작을 경험할 수 있다. 치료를 시작하기 전에는 뇌파에서 돌발 억제 양상 또는 전반적인 서파와 함께 다초점 극파가 보이는 심한 뇌병증 소견을 보인다(진단에 필수). 피리독신이 정맥 주사로 들어가는 경우에는 (가능한 뇌파 모니터링을 하면서) 무호흡이 올 수 있기 때문에 호흡기 보조를 준비해 놓아야 한다. 피리독신을 투약하면 돌발 억제 양상의 뇌파가 전반적으로 억제되다가 수 시간에서 수일이 지나 정상 배경파로 변화한다. 뇌 영상 검사는 정상일 수 있으며 약 절반의 환자에서는 MRI 이상이 보고된다. 심한 뇌병증이 있는 아이에서는 백질의 부종이 보고된 바 있으며, 그 외에도 뇌실 내 출혈, 뇌실의 확장, 뇌량 저형성증 등이 뇌전증의 병인으로 잘못 판단될 수 있다.

PD-DEE는 antiquitin으로 알려져 있는 ALDH7A1의 양쪽대립인자 변이(biallelic variant), 또는 PLBP (이전에 PROSC로 불렸던)의 양쪽대립인자 변이와도 관련되어 있다.30 P5P 결핍은 PNPO 유전자의 양쪽대립인자 변이와 관련되어 있다. PD-DEE는 폴리닌산에 반응하는(folinic acid responsive) 뇌전증으로 알려져 있으나, 폴리닌산 단독 요법보다는 피리독신에 더 좋은 반응을 보인다.31 임상소견은 합당하지만 하나의 변이만 확인된 경우에는 다중결찰 의존 프로브 증폭(multiplex ligation-dependent probe amplification)과 마이크로어레이를 통해 유전자 내(intragenic) 또는 전장 유전자의 결실이나 중복(whole gene deletions/duplications)이 있는지 확인하는 과정이 필요하다. 또한 대사 검사를 통해 해당 변이의 질병 관련성(pathogenicity)을 평가할 수 있다. 대사 검사는 피리독신 치료를 시작하기 전에 소변과 혈청에서 α-aminoadipic semialdehyde (α-AASA)와 pipecolic acid가 증가하는지 확인하는 것이다(α-AASA가 더 신뢰할 수 있는 검사로 알려져 있다).29 그러나 검체 채취로 인하여 아이의 치료가 지연되지 않게 주의해야 한다. 치료를 시작한 이후에 α-AASA와 pipecolic acid가 감소할 수 있으나, 여전히 높은 경우가 많다. 대사 검사와 유전자 검사가 보편화되어 있어서, 진단을 하기 위해 기존 피리독신 치료를 중단해보는 것은 더 이상 권고되지 않는다.

3. CDKL5 발달 및 뇌전증 뇌병증(CDKL5-developmental and epileptic encephalopathies)

CDKL5 발달 및 뇌전증 뇌병증(CDKL5-DEE)은 CDKL5 결핍 장애로 알려져 있으며 cyclin-dependent kinase like 5 (CDKL5) 유전자의 변이로 인해 발생하는 뇌병증이다. 출생아 약 40,000–60,000명 중 1명 정도로 발생하며 X 염색체 연관을 보여 여아가 남아보다 약 4배 정도 더 높은 발생을 보인다. 발작은 약 90% 이상에서 생후 3개월 이전에(평균 생후 6주경) 시작된다. 처음에는 강직 발작, 연축, 전신 강직-간대 발작을 주로 보인다(진단에 필수). 많은 아이들이 뇌전증 연축과 강직 발작을 보이게 되며, hypermotor (hyperkinetic)-tonic-spasm sequential seizure를 보이기도 한다. 이는 처음 약 10–60초 정도 소리를 지르거나 발을 차거나 구르는 양상의 과도한 움직임을 보이다가, 이후에 사지의 강직(약 20–45초) 단계를 거쳐 약 1–15분 정도 지속되는 신전근 연축을 보이는 발작 형태이다. 비슷한 발작이 강직 발작과 연축의 군발성으로 나타날 수 있다.32 여기에 얼굴이 붉어지거나 불규칙한 호흡이 함께 보일 수 있다.

CDKL5-DEE는 다음 3가지 단계를 보인다: (1) facial flushing을 동반하는 강직 발작과 뇌병증, (2) 강직 발작과 영아 연축을 보이는 뇌병증, (3) 강직 발작, 소발작을 동반하는 국소 발작과 근간대성 발작기.33 1단계의 발작 간기 뇌파는 정상이나 발작기에는 전반적인 배경파의 억제(generalized attenuation)와 함께 전두엽과 중심엽 부분의 빠른 파를 보인다. 이때 돌발 억제 양상은 1단계에서는 관찰되지 않는다. 2단계가 되면서 발작간기 배경파의 이상이 나타나기 시작하여 전반적인 서파와 함께 발작파가 관찰된다. 3단계에서는 전반적으로 고진폭의 서파와 함께 다수의 극파와 극서파가 관찰된다. CDKL5 유전자의 병원성(pathogenic 또는 likely pathogenic) 변이가 확인되어야 CKDL5-DEE로 진단한다. 유전자형과 표현형의 일치(genotype-phenotype correlation)는 제한적이지만, 과오 돌연변이가 중지 변이(truncating variant)에 비해 임상 표현형이 경하다고 알려져 있다.34 발작이 초기부터 발달지연을 보이게 되고 시간이 지나면서 발달지연은 더 뚜렷해진다(진단에 필수). 신경학적 검진에서 전반적인 저긴장증을 보이며, 흔히 시지각 기능이 떨어지고 눈 맞춤과 주시 장애가 동반된다. 깊게 자리 잡은 눈, 넓은 이마, 인중이 깊은 인상을 보인다.34

4. PCDH19 군집 발작 뇌전증(PCDH19 clustering epilepsy)

PCDH19 군집 발작 뇌전증(PCDH19-clustering epilepsy, PCDH19-CE)은 X 염색체와 연관되어 여아에서 더 흔하게 발병한다. 발작은 대개 생후 1세 이전(평균적으로 생후 10개월)에 발생하며 대개 군집성으로 발생한다(진단에 필수). 10세 이후에 군집 발작의 빈도는 감소하며, 약 25%에서 청소년기와 성인기에 발작이 호전되는 경과를 보인다. 지적장애와 자폐 스펙트럼 장애는 10세 이후에 분명해지며, 약 70%의 환자에서 관찰된다. 이상 행동도 주로 청소년기 이후에 보고되는데 과잉 행동이나 정신증이 약 25%에서 동반된다. 발작은 의식 저하를 동반하는 부분 발작으로, 주로 상지의 강직성 신전이나 눈이나 머리가 한쪽으로 돌아가는 형태로 발생하며 비전형적인 소발작도 관찰될 수 있다. 발작간기 뇌파에서는 국소 극파와 극서파와 함께 느린 배경파를 보이며, 약 30% 환자에서는 광과민반응이 관찰된다. 발작기 뇌파에서는 측두엽, 두정엽, 후두엽, 전두엽, 중심엽 등 다양한 부위에서 발작파가 시작될 수 있다. 뇌 MRI는 대부분 정상이다. PCDH19 병원성(pathogenic) 변이는 뇌전증과 지적장애가 여자에서만 있는 한 가족을 통해 처음 보고되었다(epilepsy in females with mental retardation). 현재 약 50% 정도는 새로운(de novo) 변이로 발생한다고 알려져 있다. PCDH19 유전자가 Xq22에 있으나, 남자를 통해서는 유전되지 않는 독특한 유전 형태를 갖고 있다. SMC1A-DEE도 PCDH19-CE와 유사하게 국소 또는 전신 발작의 군집을 보이며, 항경련제에 잘 반응하지 않는 특징을 보인다.

5. GLUT1 결핍 발달 뇌전증 뇌병증(glucose transporter 1 deficiency syndrome)

GLUT1 결핍 발달 뇌전증 뇌병증(glucose transporter 1 deficiency syndrome, Glut1DS)은 영아기 발병 뇌전증, 이상 운동증, 지적장애 등 다양하고 복잡한 신경계 질환을 포괄하는 증후군이다. 뇌전증은 Glut1DS에서 가장 흔한 신경학적 증상으로, 케톤 식이요법을 하지 않는 한 약물로는 잘 조절되지 않는다. SLC2A1 유전자의 병원성 변이로 인한 혈액-뇌 관문(blood brain barrier)에 있는 포도당 운반체(glucose transporter)의 기능 장애로 인해 발생한다. Glut1DS의 뇌전증은 출생아 24,000명당 1명의 빈도로 발생한다고 알려져 있으며, 뇌전증 외에 다른 신경계 증상을 가진 전체 Glut1DS는 그보다 많을 것으로 추정된다. 발작은 주로 전신 발작이 국소 발작에 비해 더 흔하고, 근간대성, 근간대-탈력 발작, 전신 강직-간대 발작, 비전형적인 소발작 등의 형태를 보인다(진단에 필수). 4세 이전에 소발작과 함께 근간대성 발작을 보인다면 Glut1DS를 고려하여 뇌척수액 검사와 유전자 검사를 시행해볼 수 있다. 또한 근간대-탈력 발작이나 약물 난치성 소발작인 경우, 그러면서 인지문제가 동반되는 경우에도 Glut1DS를 고려해 볼 수 있다. 뇌전증 연축과 전신 강직-간대 뇌전증 중첩증도 Glut1DS에서 보고된 바 있다. 발작의 빈도는 하루에 수 차례부터 수년에 한 번 정도로 다양하지만, 항경련제 약물에 잘 조절되지 않는 특징을 보인다. 청소년기와 성인기가 되면서 발작의 빈도는 감소하지만, 인지장애와 이상 운동증, 편두통으로 주요 신경계 증상으로 변화한다. 케톤 식이를 통한 케톤증(ketosis)이 발작 조절에 효과적이며, 인지 기능에도 좋은 효과를 보인다.35 그러나 대다수의 환자에서는 여전히 다양한 정도의 인지장애를 보인다(진단에 필수). 발작과 함께 이상 운동증이 있는 경우에도 Glut1DS를 고려한다. 영아기에 머리를 한쪽으로 돌렸을 때 눈이 여러 방향으로 튀는 증상(eye-head gaze saccades)을 보이는 경우 Glut1DS를 고려해볼 수 있다.36 진단은 뇌척수액 검사를 통해 확진하는데, 약 4–6시간의 공복(정상 혈당을 유지) 상태에서 뇌척수액의 포도당 수치가 낮으면 진단한다.37 Glut1DS에서 뇌척수액의 포도당의 5백분위수는 1.8–2.9 mmol/L로, 뇌척수액/혈중 포도당의 비율의 5백분위수는 0.41–0.51이다. 이때 뇌척수액의 젖산은 낮거나 정상일 수 있다. SCL2A1 병원성 변이가 있으면서 임상 증상이 명확한 경우에는 뇌척수액 검사가 진단에 필수적이지는 않다.36 참고로 Glut1DS 중 뇌전증이 늦게 발생한 경우에는 뇌척수액의 포도당 수치가 낮지 않을 수 있다. 발작간기 뇌파는 대부분 정상으로, 나이에 따라 국소 또는 전반적인 배경파의 서파와 함께 간헐적인 국소 및 전신 극서파가 관찰된다. 2세 이상에서는 2.5–4 Hz의 전신 극서파가 보이기도 한다. 식사 전 뇌파의 이상은 식사 이후에 호전될 수 있으며 배경파는 케톤 식이를 하면서 호전된다. 약 25%의 환자에서 피질하 U 섬유(subcortical U fibers)의 고강도 신호, perivascular Visrchow spaces와 뇌실의 확장, 연령 대비 지연된 수초화가 관찰된다. 유전자 검사에서는 약 81%–89%에서 SCL2A1 유전자의 열성 변이가 확인된다.

6. 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome)

스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome, SWS)은 얼굴의 한 쪽에 포도주 색의 얼굴 혈관 기형을 갖고 있으면서 같은 쪽에 연수막(leptomeningeal) 혈관종이 있는 선천성 신경피부증후군이다. 주로 guanine nucleotide-binding protein alpha-q (GNAQ) 유전자의 체세포 변이(somatic variant)에 의해 발생한다.38 SWS는 출생아 200,000–500,000명 중 1명 꼴로 발생한다고 알려져 있으며, 얼굴에 포도주 색의 점을 갖고 있는 아이들의 약 20%–70%가 SWS로 진단된다.39 출생 시 이마와 한쪽 눈꺼풀을 같이 침범하는 포도주 색깔의 점을 갖고 있는 경우 SWS를 의심해볼 수 있다.

발작은 평균 생후 6개월경에 약 75%–85%의 환자에서 발생하며, 발작은 대개 국소 운동성 발작이다(진단에 필수). 발작은 짧게 발생하나 뇌전증 중첩증과 같이 발작이 오랫동안 지속될 수 있어서 발작을 조기에 인지하는 것이 중요하다. 약 30%에서는 발열로 인해 발작이 시작될 수 있고, 어느 연령이든 발열로 발작이 유발될 수 있다. 뇌전증 연축, 근간대성-탈력 발작, 웃음 발작 등도 같이 보일 수 있다. 약 40%에서는 발작이 잘 조절되던 중에 발작의 악화를 경험하게 된다. 어린 나이에 발작이 많이 발생하므로 인지 발달에 부정적인 영향을 줄 수 있어서 부모에게 조기에 발작을 인지할 수 있도록 알려주고 발작 시 대처 방법을 가르치는 것이 권장된다. 뇌파에서는 침범된 대뇌 반구에서 배경파의 서파와 뇌파 진폭의 감소가 보인다.40 생후 1세 이전에는 정상 배경파를 보일 수 있다. 발작간기에는 국소 극서파가 빈번하게 관찰된다. 발작간기 발작파는 발작 발생의 위험을 뜻한다. 조영제를 사용한 뇌 MRI에서 연수막 조영 증강(enhancement)를 확인함으로써 SWS로 진단한다(진단에 필수). 시간이 지나면서 해당하는 대뇌 피질의 석회화와 위축이 보인다. 약 40%–60%의 환자에서 포도주색 반점이 있는 쪽 눈에 녹내장이 발생하여 시력이 떨어질 수 있으므로 정기적인 안과 검진이 필요하다.41 발작이 약물로 잘 조절되지 않는 경우에는 수술적 치료를 고려해볼 수 있다.42

7. 시상하부 과오종 웃음 발작(gelastic seizures associated with hypothalamic hamartomas)

시상하부 과오종(hypothalamic hamartomas)은 매우 드문 선천성 비악성(nonneoplastic) 질환으로 웃음 발작을 주 특징으로 한다. 그 외에도 의식 저하를 동반하는 국소 발작이나 전신 발작이 나타날 수 있다. 발작은 약 85%의 환자에서 생후 1세 이전에 나타나며, 드물게는 영아기를 지나서 나타나기도 한다. 발작은 약물로 잘 조절되지 않는다. 웃음 발작은 시상하부 과오종에 의한 발작의 매우 특징적인 발작 유형이다(진단에 필수). 대개 1분 이내로 짧게 발생하며, 기계적이고 억지로 웃는 듯하며 상황에 적절하지 않은 웃음이다. 의식 소실을 동반하지 않으며 발작 이후에 의식도 대부분 정상이다. 그러나 발작의 빈도가 하루에도 여러 차례 이상으로 빈번하고 군집을 이루기도 한다. 울음(dacrystic) 발작은 전형적으로 눈을 흘리며 울거나 소리를 지르는 양상으로 발생한다. 이러한 웃음 발작과 울음 발작의 혼재한다면 시상하부 과오종에 의한 발작을 고려해볼 수 있다. 그 외에도 전두엽과 측두엽에서 시작하는 국소 발작 형태를 보이기도 한다. 뇌파의 배경파는 대개 정상이며, 영아기가 지나면서 발작간기에 극파가 관찰된다. 소아기가 지나면서 전신성 극파 또는 극서파가 다수의 국소성 극파와 함께 관찰될 수 있다. 웃음 발작의 발작기에는 발작간기에 보이던 극파의 진폭이 감소하거나 빈도가 감소하는 등 매우 경미하거나 비특이적인 소견을 보인다. 또는 발작기 두피 뇌파에서 발작이 마치 측두엽이나 전두엽에서 시작하는 것처럼 보일 수 있다. 실제 과오종을 표적으로 하여 전극을 삽입한 경우, 과오종에서 발작의 시작을 확인할 수 있다. 웃음 발작이 있어 시상하부 과오종이 의심되는 경우에는 시상하부 부분의 자세한 영상을 얻는 것이 좋다. 뇌 MRI에서는 뇌하수체의 누두형 구조(infundibular stalk)와 유두체(mammillary body) 사이에 자루 모양으로 불룩한(pedunculated or sessile) 병변이 관찰된다(진단에 필수). 해당 병변은 T1 영상에서 회백질에 비해 저음영으로, T2에서는 고음영으로 보이고, 일반적으로 조영 증강이 되지 않는다. 신체 검진상 성조숙증을 보일 수 있다. 발달이 퇴행하거나 멈추기도 하고, 충동성이나 공격성과 같은 행동 이상을 보이기도 한다.43 발작은 약물에 잘 반응하지 않는다(진단에 필수). 수술로 발작 조절과 인지 발달의 퇴보를 예방할 수 있다. 웃음 발작은 시상하부 과오종 외에도 측두엽이나 전두엽 발생의 발작으로도 발생할 수 있다. 따라서 MRI에서 시상하부 과오종이 발견되지 않은 경우에도 다른 구조적인 뇌 병변을 확인하는 것이 필요하다.