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Epilia: Epilepsy Commu > Volume 5(2); 2023 > Article
새로운 항경련제: Cenobamate

Abstract

Cenobamate is a novel antiseizure medication approved by the U.S. Food and Drug Administration and the European Medicines Agency, offering a new therapeutic option for drug-resistant focal onset seizures. Cenobamate exhibits dual-mode activity, inhibiting persistent sodium currents and enhancing inhibitory GABAergic synaptic transmission through allosteric modulation, thereby contributing to its antiepileptic effects. Several randomized clinical trials demonstrated significant reductions in seizure frequency and increased response rates with fair safety profiles. Long-term extension studies additionally confirmed sustained effectiveness and safety. In terms of potential side effects, studies have indicated the need for careful dosing during the initial titration phase due to the risk of hypersensitivity reactions. This review covers the mechanism of action, pharmacokinetic properties, drug interactions, efficacy, and safety of cenobamate.

서론

항경련제는 뇌전증 치료의 주축으로, 약 60%–70%의 환자가 1, 2가지의 항경련제를 통해 발작을 조절하나 30%–40%의 환자는 항경련제가 듣지 않는 약물 불응성 뇌전증으로 약물의 가짓수를 늘려 조금이라도 더 발작의 빈도를 줄이거나 수술을 비롯한 다른 치료를 선택하여야 한다.1 지난 30년간 20여 종의 항경련제가 개발되어 사용되고 있으나 약물 불응성 뇌전증의 비율에는 뚜렷한 개선을 보이지 못하였다.2
2019년 11월 21일 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration)은 새로운 항경련제인 cenobamate (Xcopri; SK Life Science Inc., Seoul, Korea)를 국소 발작(focal seizure)의 치료제로 승인하였다.3 두 개의 무작위, 다기관, 이중맹검, 위약 대조 보조 요법 임상 시험(randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled adjunctive therapy)4,5과 함께 한 개의 대규모 3상 개방형표지 안전성 연구(large phase 3 open-label safety study)6가 cenobamate의 효과와 안정성을 입증하는 주요 근거가 되었으며, European Medicines Agency에서도 2021년 3월 26일 cenobamate의 사용을 승인하였다.7 이에 본 종설에서는 cenobamate의 기전, 약리학적 특성, 약물 상호작용, 효과 및 안정성에 대해 소개하고자 한다.

작용 기전

Cenobamate의 작용 기전으로는 두 가지가 제시되어 있다. 첫째는 지속성 나트륨 전류(persistent sodium current, INaP)를 억제하는 것이고, 둘째는 A형 γ-aminobutyric acid (GABA) 수용체의 벤조디아제핀 인식 부위와는 다른 자리의 입체성 조절(allosteric modulation)을 통해 GABA의 억제성 시냅스 전달을 증대하는 기전이다.8,9 쥐 해마 CA3 영역의 pyramidal neuron에서 시행한 whole-cell patch-clamp 연구에서 cenobamate는 짧은 탈분극 스텝 펄스에 의해 유도된 일시적 나트륨 전류의 피크 성분(peak component of transient sodium current)에는 거의 영향을 미치지 않으나 비활성화되지 않는 INaP 및 느린 전압-램프 유도 전류(slow voltage-ramp-induced current)를 농도 의존적으로 억제하였다.8 또한, cenobamate는 carbamazepine이나 lamotrigine에 비해 더욱 선택적이고 더욱 강하게 INaP를 억제하는 것이 확인되었다.8 쥐 해마의 GABAA 수용체에 대한 whole-cell patch-clamp 연구에서는 농도 의존적으로 tonic 및 phasic current를 향상시켰으며, 이는 사람의 GABAA 수용체 subunit 중 6개에 대해 각각을 발현하는 재조합 인간 태아신장 유래 세포주 실험에서도 모두 비슷한 결과를 보였다.9 Cenobamate가 GABAA 수용체에 작용하는 것과 관련하여 남용, 의존성 및 금단 가능성에 대해 시행한 동물 모델 및 임상 시험에서 alprazolam에 비해 남용 가능성이 유의하게 낮았다.10

약동학적 특성

Cenobamate는 위장관에서 잘 흡수되어 88% 이상이 흡수 및 대사산물 등에 의해 소변으로 배출되는 것이 확인되었다.11 최대 혈장 농도는 경구 투여 후 1–4시간 사이에 도달하며, 혈장 단백질과는 60% 정도 결합한다.10,12 말기 반감기(terminal half-life)는 50–60시간으로 하루 1회 복용이 가능하며, 하루 1회 복용 시 약 2주 뒤 장상 상태(steady state)에 도달한다.10,12
Cenobamate는 글루쿠로나이드 결합(glucuronide conjugation) 및 산화(oxidation)에 의해 대사된다. 5'-디포스포-글루쿠로노실전달효소(5’-diphospho-glucuronosyltransferase, UGT) 효소 UGT2B7 및 사이토크롬(cytochrome) P450 (CYP) 효소 CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6에 의해 주로 대사되며 일부는 CYP2C19와 CYP3A4/5 등이 대사에 관여할 수 있다.3,10 Cenobamate의 농도는 신장보다는 간 기능에 더 영향을 받으며, 경증 이상의 간 장애가 있거나(Child-Pugh 점수, 5–6) 중증 신기능 장애(creatinine clearance, ≤30 mL/min)가 있는 경우 치료 용량의 감량을 고려하여야 한다.3,7 말기 신질환이나 혈액 투석 중인 경우, 중증 간 장애가 있는 경우는 사용을 추천하지 않는다.3,7

약물 상호작용

Cenobamate의 노출량은 clobazam 투여 시 시간 대 혈장농도 곡선하 면적(area under the plasma concentration versus time curve) 기준 24% 증가, phenytoin 투여 시 (300 mg/day 기준) 28% 감소하나 carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, phenobarbital 및 valproic acid에는 영향을 받지 않는다.3,7 Cenobamate는 CYP3A4 활성을 유도하여 midazolam, carbamazepine, lamotrigine의 노출량을 줄일 수 있다.7 또한, CYP2C19 억제를 통해 phenytoin, phenobarbital 및 clobazam의 노출량을 늘릴 수 있다.3,7 특히, phenytoin의 경우 최대 50%까지 감량이 필요하다.7 그 외, CYP2B6 유도에 의한 bupropion 노출량 감소, CYP3A4 유도에 의한 경구 피임약의 노출량 감소, CYP2C19 억제를 통한 omeprazole 노출량의 증가가 가능하며, OAT3를 억제하여 이에 관련되는 약제들(baricitinib, cefaclor, empagliflozin, penicillin G, ritobegron, sitagliptin 등)의 노출량을 증가시킬 수 있다.7 약력학적으로는, cenobamate가 나트륨 채널에 작용하므로 나트륨 채널 억제 효과가 있는 다른 항경련제를 함께 사용하면 부작용이 증가할 수 있다.4,13,14 또한, QT 간격을 줄이는 효과가 있어 QT 간격을 줄이는 다른 약제와 함께 사용 시 주의를 요하며, 가족성 짧은 QT 증후군(familial short-QT syndrome)에서는 금기이다.7

효과

Cenobamate의 효과 확인을 위해 두 개의 2상 무작위 이중맹검 다기관 임상 시험(NCT01397968 [C013] 및 NCT01866111 [C017])이 진행되었으며,4,5 국소 뇌전증 환자 총 659명에서 8주간 기저치에 대한 평가 및 6주간의 용량 조절 기간(titration period)을 거친 후 C013은 6주, C017은 12주간 유지치료 기간(maintenance period) 동안 효과를 평가하였다.
C013 시험은 18세에서 65세 사이의 약물난치성 뇌전증 환자 중 8주의 기준 기간 동안 월 3회 이상 발작 및 연속으로 발작이 없는 기간이 21일 미만인 대상자에서 진행하였고, 하루 1회 50 mg/day로 시작하여 2주 간격으로 50 mg/day씩 200 mg/day까지 증량 후 평가를 진행하였다.4 Cenobamate를 투약한 환자 113명 중 102명(90.3%), 위약을 투약한 환자 109명 중 99명(90.8%)이 연구를 완료하였다. 위약에 비해 cenobamate를 투약한 군에서 28일 발작 빈도 중앙값 기준으로 발작 감소율이 유의하게 더 높았으며(21.5% vs. 55.6%, P < 0.0001), 50% 반응률(responder rate, 50% 이상 발작 빈도 감소율) 역시 cenobamate 복용 군에서 50.4%로 위약 투여 군의 22.2%에 비해 유의하게 높았다(P < 0.0001). 유지치료 기간 동안 발작이 없었던 대상자의 비율 역시 cenobamate 투약 군에서 28.3%로 위약 군의 8.8%에 비해 뚜렷하게 높은 것을 확인하였다(P = 0.0001).
C017 시험에서는 18–70세 사이의 약물난치성 뇌전증 환자 중 8주 기준 기간 동안 월 8회 이상 발작이 있으면서 발작이 없는 기간이 25일 미만인 대상자를 모집하여 임상시험을 진행하였다.5 유지 용량은 C013과 달리 100, 200, 400 mg/day의 세 가지로 나누어 평가를 하였으며, 용량은 1주 간격으로 50 mg/day씩 증량하였으나 400 mg/day 군의 경우 200 mg/day에 도달하면 100 mg/day씩 증량하였다. 연구 초기에는 시작 용량을 100 mg/day, 증량은 1주 간격으로 100 mg/day로 하였다가 9명에 대해 진행 후 부작용 문제로 시작용량을 낮추고 더 천천히 증량하는 프로토콜로 수정하였다. 처음에 10 mg/day로 하였으나 cenobamate 100 mg/day를 투약한 환자 108명 중 95명(88%), 200 mg/day 투약 환자 110명 중 90명(82%), 400 mg/day 투약 환자 111명 중 81명(73%), 위약 투약 환자 108명 중 94명(87%)에서 연구를 완료하였다. 발작 빈도의 중앙값 감소 비율은 위약 군, 100 mg/day 군, 200 mg/day 군, 및 400 mg/day 군 순서로 각각 –24%, –35.5% (P = 0.007), –55% (P < 0.0001) 및 –55% (P < 0.0001)였으며, 50% 반응률은 각각 25%, 40% (P < 0.0365), 56% (P < 0.0001) 및 64% (P < 0.0001)였다. 유지치료 기간 동안 1회 이상 약을 복용하고 발작에 대한 평가를 진행한 치료 의도가 수정된(modified intention-to-treat) 집단에서도 결과는 비슷하였으며, 특히 이 집단에서 분석한 유지치료 기간 발작이 없었던 대상자의 비율은 1%, 4%, 11% 및 21%였고, 12주간의 유지치료 기간을 모두 완료한 대상자 중에는 1%, 3%, 9% 및 14%였다. 이에 cenobamate의 효과와 함께 용량 의존성 반응을 추가로 확인하였다.
각각의 시험에서 라벨 공개 연장 연구(open label extension study)가 진행되었다.15,16 C013의 연장 연구는 149명이 참여하였고 약물 반응에 따라 400 mg/day까지 cenobamate를 증량하였다. 57%의 대상자가 cenobamate를 유지하였으며, 유지용량 및 유지기간의 중앙값은 각각 200 mg/day 및 6.8년이었다.15 중단 사유는 환자에 의한 철회(19.5%), 부작용(10.1%), 효과 부족(5.4%) 등이었으며, 약물 효과에 대한 분석은 이루어지지 않았다.15 C017의 연장연구는 355명이 참여하였고, 중앙값 기준 53.9개월의 유지기간 동안 58.9%가 cenobamate를 유지하였다.16 중단 사유는 효과 부족(42%), 환자에 의한 철회(22%), 부작용(19%) 등이었다. 발작 감소 비율은 48개월까지 관찰 시 최대 76.1%까지 확인되었고, 발작이 없는 상태를 유지한 비율은 기준이 되는 기간에 따라 다르나 유지 용량의 중앙값 300 mg/day 수준에서 약 10% 이상에서 확인되었다. 또한, 최근 대규모 3상 라벨 공개 연구(open-label phase 3 study; NCT02535091 [C021])에 참여한 대상자 중 240명에서 cenobamate의 효과에 대한 평가가 이루어졌으며, 50% 반응률 71.7%, 중앙값 기준 29.5개월의 유지치료 기간동안 13%에서 발작 소실이 유지되었다.17 이에 여러 연장 연구에서 cenobamate의 높은 잔존률(retention rate), 발작 소실률과 함께 효과가 장기간 유지됨을 확인하였다.

안정성

두 개의 2상 임상 시험(C013, C017) 및 대규모 3상 안정성 연구(C021)에서 확인된 주요 부작용은 Table 1과 같다. 많이 발생하는 부작용으로는 졸음, 어지럼증, 피로, 복시, 두통 등 주로 신경계 부작용이었고 용량 의존적으로 증가하는 경향이 있었다.4-6 그 외, 오심, 변비, 식욕 저하, 보행 및 균형장애, 실조 증상, 안진 등의 신경계 및 위장관계 부작용이 있었다. C017에서는 프로토콜을 수정하기 전 drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)가 1예 발생하였으나, 소량에서 시작하여 천천히 시작하는 프로토콜로 변경 후에는 발생하지 않았다.5 발진을 포함하는 약물 과민 반응은 C013에서 1예, C017 연구에서는 3예 있었는데 이 중 DRESS를 포함하는 2예는 빠른 증량 프로토콜에서 발생하였다.4,5 기존 시험 결과를 고려하여 C021 연구에서는 12.5 mg/day 부터 시작하여 25 mg/day, 50 mg/day로 2주 간격 증량 후 이후 2주 간격으로 50 mg/day씩 증량하는 프로토콜을 사용하였다.6 Cenobamate를 6개월 이상 복용한 안정성 군(safety population)의 82.9%에서 약물을 지속 유지하였으며, 피부 관련 부작용은 14.1%에서 보고되었는데 발진은 3.3%, 소양증 2.5%, 피부염 2%, 원형 탈모가 1.1%였고, DRESS는 발생하지 않았다.6 정신적 부작용으로는 불안(2.3%), 짜증(2.2%), 불면(2%), 우울증(1.9%), 착란 상태(1.2%) 등이 있었고, 이 중 3명에서 자살 시도가 있었는데 2명은 우울증의 기왕력이 있는 환자였다.6
이에 현재 추천되는 약물 투여 용량 스케줄은 Table 2 3,7와 같다.

결론

Cenobamate는 지속성 나트륨 전류를 억제하고, GABAA 수용체의 억제성 신경전달을 강화하는 이중작용 기전으로 경련 발작을 조절하는 항경련제로, 하루 1회 복용이 가능하며 여러 임상시험에서 난치성 국소 뇌전증에 대해 높은 효과와 잔존율을 보였다. 부작용은 주로 신경계와 관련이 있으며, 피부 과민 반응 관련해서는 낮은 초기 용량 및 점진적 증량을 통해 비율을 줄일 수 있다. Cenobamate는 뇌전증 약물 치료 전략에 있어 새로운 가능성을 보였으며, 향후 더 많은 연구와 임상 경험을 통해 적응증을 확장해 나갈 필요가 있겠다.

NOTES

Conflicts of interest

No potential conflicts of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Author contributions

All work was done by YWS.

Table 1.
Treatment-emergent adverse events in three prospective randomized multicenter trials4-6
Variable Dose (mg/day)
C013 C017 C021
Placebo 200 Placebo 100 200 400 200
No. of patients 109 113 108 108 110 111 1,339
Any TEAE 69 (63.3) 86 (76.1) 76 (70.4) 70 (64.8) 84 (76.4) 100 (90.1) 1,128 (84.2)
Treatment-related TEAE 50 (45.9) 67 (59.3) 46 (42.6) 62 (57.4) 72 (65.5) 92 (82.9) 935 (69.8)
Serious TEAEs 4 (3.7) 2 (1.8) 6 (5.6) 10 (9.3) 4 (3.6) 8 (7.2) 108 (8.1)
TEAEs ≥10%
 Somnolence 13 (11.9) 25 (22.1) 9 (8.3) 20 (18.5) 23 (20.9) 41 (36.9) 376 (28.1)
 Dizziness 18 (16.5) 25 (22.1) 15 (13.9) 19 (17.6) 22 (20.0) 37 (33.3) 316 (23.6)
 Fatigue 7 (6.4) 12 (10.6) 9 (8.3) 13 (12.0) 19 (17.3) 27 (24.3) 222 (16.6)
 Diplopia - 2 (1.9) 8 (7.4) 11 (10.0) 17 (15.3) 78 (5.8)
 Headache 14 (12.8) 14 (12.4) 6 (5.6) 11 (10.2) 12 (10.9) 12 (10.8) 152 (11.4)
 Nausea 5 (44.6) 13 (11.5) 1 (0.9) 7 (66.5) 1 (0.9) 10 (9.0) 80 (6.0)

Values are presented as number only or number (%).

TEAE, treatment-emergent adverse event.

Table 2.
Recommended cenobamate dosing schedule3,7
Dose (mg once daily)
Initial dosage
 Week 1 and 2 12.5
Titration regimen
 Week 3 and 4 25
 Week 5 and 6 50
 Week 7 and 8 100
 Week 9 and 20 150
Maintenance dosage
 Week 11~ 200
Further dose titration to maximum dosage (mg/day)
 Increments of 50 every 2 weeks to 400 400

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