뇌전증 환자의 두통: 발작 중 두통과 발작 후 두통

Headache in Patients with Epilepsy: Ictal Epileptic Headache and Postictal Headache

Article information

Epilia: Epilepsy Commun. 2023;5(1):12-16
Publication date (electronic) : 2023 March 23
doi : https://doi.org/10.35615/epilia.2023.00375
Department of Neurology, CHA Bundang Medical Center, Seongnam, Korea
신정원
CHA 의과학대학교 분당차병원 신경과
Corresponding author: Jung-Won Shin, MD, PhD Department of Neurology, CHA Bundang Medical Center, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam 13496, Korea Tel: +82-31-780-5058 Fax: +82-31-780-5498 E-mail: limitsum@gmail.com
Received 2022 December 19; Revised 2023 January 11; Accepted 2023 January 11.

Trans Abstract

The relationship between headache and epilepsy is complex, and the nature of this association remains unclear. The terms ictal epileptic headache (IEH) and postictal headache (PIH) have been increasingly used in the last 10 years to define a headache as an isolated symptom of epileptic seizure, and these terms are now recognized in the criteria of the International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. A clinical depiction and electroencephalography in patients with suspected IEH are mandatory to achieve a correct diagnosis. PIH is often a comorbidity in patients with epilepsy. However, this condition is usually neglected in clinical practice because the motor manifestations and other features of a seizure are sometimes comparatively more dramatic and impactful for patients and their families. This review discusses IEH criteria and the clinical, historical, epidemiological, and pathophysiological characteristics of IEH itself. In addition, issues regarding the prevalence, characteristics, and clinical predictors of PIH are presented.

서론

뇌전증 환자에서 평소 뇌전증 발작이 없이도 두통을 자주 호소하기도 하고, 두통 자체가 뇌전증 발작의 증상으로 표현되는 경우도 있으며, 뇌전증 발작 후 두통이 발생하는 경우도 있다. 각각의 발작과 관련된 두통들은 발생 시기에 따라 Fig. 1과 같이 다르게 정의하고 있다. 뇌전증 발작이 없는 시기, 즉 발작 전 두통을 호소하는 유병률은 1%에서 10% 정도로 알려져 있는데, 이중 편두통과 같은 양상으로 증상을 호소하는 경우가 30%에서 60%이며, 긴장형 두통으로 호소하는 경우가 20% 정도라고 한다.1,2 특히, 편두통과 뇌전증은 병태생리학적 기전으로도 뇌간의 삼차신경 경추복합체(trigeminal cervical complex, TCC)를 통한 통증을 시상하부와 피질로 전달하는 공통의 기전을 가지고 있다.3 뇌전증 환자의 경우, 두통 자체가 뇌전증 발작의 전조 증상이나 뇌전증 발작의 하나로 나타날 수 있는데, 이 경우는 특히 환자의 치료적인 부분이 단순 두통을 조절하는 것과는 완전히 달라지기 때문에 진단적인 측면에서 두통이 뇌전증 발작의 양상 중 하나인지 뇌전증 발작과 관련 없는 단순 두통인지를 감별하는 것이 매우 중요하다. 또한 뇌전증 발작 후 발생하는 두통의 경우, 통증에 대한 부분이 일상생활에 미치는 영향, 즉 우울감과 삶의 질의 저하 등이 뇌전증 후 두통이 없는 사람들에 비해 심한 것으로 알려져 있다.4 본 종설에서는 진단 시 반드시 알아야 하는 뇌전증 발생 중 두통과 임상에서 쉽게 간과할 수 있는 뇌전증 발생 후 두통에 대한 임상적 정의에 대해 알아보고 이러한 두통에 대한 접근 및 치료에 대해 전반적인 설명을 하고자 한다.

Fig. 1.

A timeline of ictal-epileptic headache and postictal headache.

본론

1. 뇌전증 발작 중 두통(ictal epileptic headache)

‘뇌전증 발작 중 두통(ictal epileptic headache, IEH)’은 과거 ‘뇌전증 두통(ictal headache)’이라는 용어로 사용되어 왔고, 2018년도 국제두통질환분류(International Classification of Headache Disorders, ICHD) 제3판부터 IEH로 명시되었다.5 IEH는 뇌전증 국소발작(focal seizure) 동안 발생하는 두통으로, 발작방전(ictal discharge)과 동측으로 나타나며 발작이 끝난 직후 또는 얼마 지나지 않아 완화되는 증상을 말한다. ICHD 제3판에 나온 진단 기준으로는 국소뇌전증(focal epilepsy)으로 진단받은 환자에서 다음 중 두 가지 모두로 인과관계가 입증되어야 한다. (1) 두통이 부분발작과 동시에 발생함, (2) 다음 중 한 가지 또는 두 가지 모두를 만족함: ⓐ 두통이 발작방전과 동측임, ⓑ 두통이 부분발작이 끝난 후 신속하고 의미 있게 호전되거나 없어짐. 그리고 이러한 증상이 다른 두통의 진단에 해당되지 않을 경우 진단할 수 있다.5 보통 IEH는 다른 뇌전증 증상들과 동반되어 나타날 수 있다. 예를 들면 운동, 감각, 자율신경계 등의 증상들이 동반되면서 두통을 호소할 수 있다. 그러나, IEH 중에도 뇌전증의 단독 증상으로 두통이 발생하는 경우가 있는데, 이러한 경우 진단이 어렵고 단순 두통으로 진단되어 항경련제의 투여가 적절히 이루어지지 않을 수 있다. IEH에서 두통만 단독 증상으로 나타나는 경우를 ‘뇌전증형 반두통(hemicrania epileptica)’이라고 정의하는데, 이는 매우 드문 변이로 동측의 두통과 뇌파상의 뇌전증 발작이 보이는 것이 특징이다.5 반면, 오히려 뇌전증 환자에서 새로이 발생한 두통을 뇌전증 발작과 연관된 증상으로만 생각하여 다른 두통과 감별이 되지 않는 경우도 있다. 이 경우, 40대–50대에서는 주로 두통의 원인이 되는 뇌종양을 놓치거나, 60대–70대의 경우 뇌혈관질환과 관련된 2차성 두통을 놓칠 수 있으므로 주의를 기울여 진단해야 한다.

뇌전증 발작의 전조 증상으로 두통(headache as a seizure aura)이 나타나는 경우도 있으며, 이 경우도 ICHD의 정의에 따라 IEH에 포함된다. 뇌전증학회에서 제시하는 국제항뇌전증연맹 (International League Against Epilepsy, ILAE)의 분류에 따르면 이러한 두통은 뇌전증 조짐(epileptic aura)에 해당이 된다.6 뇌전증 조짐이란 환자가 눈에 보이는 명백한 뇌전증 발작 증상 전에 주관적으로 느끼는 발작방전의 현상(ictal phenomenon)이라고 설명할 수 있는데, 예를 들면 두통 이외에도 이전의 기억이 떠오르거나 낯선 물건 및 장소가 친숙하게 느껴지는 기시감(deja-vu), 가슴이 두근거리거나 속에서 무언가 치밀어 오르는 느낌의 자율신경계 증상 등이 있다. 이 경우, 뇌파를 모니터링하여 증상과 매칭되는 뇌전증모양 방전(epileptiform discharge)이 발견되면 뇌전증 조짐으로 진단할 수 있으나, 실제 이렇게 환자가 주관적으로만 증상을 느낄 경우는 발작방전 부위가 매우 작아 일반적으로 촬영하는 뇌파에서는 뇌전증모양 방전이 나타나지 않을 수도 있다.7

IEH의 유병률에 대한 연구는 많지 않으며, 최근 2014–2019년도 동안 보고된 연구 사이에서도 유병률이 0.7%에서 10%까지 그 차이가 매우 크다.8,9 이러한 차이가 나는 이유는 IEH에 대한 연구들은 대부분 자가설문지를 통해서만 이루어지는데, 뇌전증 환자들은 발작 시 증상에 대한 회상이 정확하지 않을 수 있는 recall bias의 문제가 있다. 또한, 의사가 질환을 간과하거나 임상에서 진료 시 진단명에 뇌전증 외 두통을 넣지 않는다면 건강보험 데이터를 통한 연구에서 누락될 수 있다. 이에, 실제 자가설문지로만 시행한 연구에서는 유병률이 10%로 높게 보고된 반면, 국내에서 비디오 뇌파 모니터링으로 시행한 연구에서는 유병률이 0.7%밖에 되지 않는 것을 볼 수 있다. 또한, IEH는 질환만의 독특한 양상을 가지고 있지 않아 진단이 더욱 어렵다. 두통 양상도 편두통, 긴장성 두통과 같은 양상으로 다양하며, 통증을 호소하는 위치도 다양하게 나타난다.10 2016년도 서울대학교병원에서 비디오 뇌파 모니터링을 받은 831명의 뇌전증 환자에서 뇌전증 조짐으로 나타나는 두통을 가진 환자에 대한 연구를 발표하였다.8 이 연구에서 6명(0.7%)의 환자들이 뇌전증 발작 시 두통을 호소하였으며, 비디오 뇌파 모니터링에서 두통 시작 후 평균 –5초에서 14초 후에 발작방전이 나타났고 두통과 동반된 운동 또는 감각 등의 임상적 발작 증상들은 평균 1초에서 35초 후 나타났다고 보고하였다. 특히 6명 중 2명은 앞서 언급하였던 뇌전증형 반두통으로 진단되었고, 뇌파에서 보이는 발작방전과 동측으로 두통을 호소하였으며, 뇌전증 발작이 있을 때 발작 부위로 뇌혈류의 증가를 확인하는 핵의학 영상인 ictal SPECT에서 동측 부위로 뇌혈류의 증가도 관찰되었다.

IEH는 소아에서도 종종 보고되고 있다.11 최근 ILAE에서 정의하는 전기임상증후군(electroclinical syndrome) 중, self-limited epilepsy with autonomic seizures (과거에는 ‘Panayiotopoulos 양성 소아 뇌전증’으로 명명)의 경우 두통을 동반한 자율신경계 증상들이 나타나는데 주로 1–13세(3–6세에 가장 빈번)에 나타날 수 있으며 2–3년 뒤 저절로 호전되는 양상을 보인다.12 이 질환의 경우 소아는 뇌전증 발작의 증상에 대해 본인이 표현하지 못하고 두통만 여러 차례 호소하여 진단이 지연되는 경우들이 있다. 그러므로 소아에서 주기적인 두통을 보이는 경우, 짧은 의식 소실과 함께 침을 흘리는 모습, 얼굴이 창백해지는 모습, 구토를 동반하는 등의 다른 양상이 동반되는지 잘 관찰할 필요가 있다.

뇌전증 환자에서의 두통이 드물게 비경련성 뇌전증지속상태(status epilepticus)의 증상으로 나타나는 경우도 보고되었다. 최근 한 보고에서, 과거 뇌전증 병력을 가진 환자가 항경련제의 복용을 중단하고 난 뒤부터 편두통 양상의 두통이 잦아졌고 진통제로 호전이 되지 않아 병원에 내원하였다. 입원에서 시행한 비디오 뇌파 모니터링에서 뇌전증모양 방전파가 지속적으로 나오는 것이 확인되었고, 항경련제로 재치료 후 두통이 호전되어 퇴원하였다.13 이처럼 IEH는 다양한 연령에서 다양한 임상 양상으로 나타나기 때문에, 의사가 진료실에서 의심하지 않는다면 쉽게 간과할 수 있다. 그러므로 두통을 호소하는 환자가 다음과 같은 임상 양상 중 한 가지 이상을 보인다면 뇌파 검사를 시행하여 뇌전증에 의한 두통인지 확인할 필요가 있다.7 (1) 과거 뇌전증 병력이 있는 경우, (2) 과거에 종종 있던 두통 양상과는 다른 양상의 두통이 발생한 경우, (3) 두통에 사용하는 진통제로 두통이 전혀 호전되지 않는 경우, (4) 감각, 인지, 운동신경 및 자율신경계를 침범하는 신경학적 증상이 동반되는 경우, (5) 뇌전증의 가족력이 있는 경우.

2. 뇌전증 발작 중 두통의 발생기전(pathophysiology of ictal epileptic headache)

IEH나 편두통 모두, 뇌 신경의 흥분/억제(neuronal excitation/inhibition)의 불균형이 통증을 유발한다. 짧게 요약하면, 뇌전증의 과흥분성은 억제성 신호인 GABAergic transmission이 손상되면서 과동기화된 발작 돌발파(hypersynchrous seizure burst)가 일어나 두통을 유발한다.14 편두통의 경우는 반대로 흥분성 신호인 glutamatergic transmission이 증강되면서 과흥분성이 발생하고, 이로 인하여 염증성 변화와 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(calcitonin gene-related peptide, CGRP)의 방출로 피질 확산성 탈분극(cortical spreading depolarization, CSD)의 동반 또는 동반 없이 통증의 경로가 활성화된다(Fig. 2).15 CSD는 특히 편두통성 전조를 설명하는 기전의 하나로도 알려져 있으며, CSD에 의해 삼차신경 혈관계(trigeminovascular system)를 통해 편두통이 발생한다.16 뇌전증에서도 신경계 교류망의 탈분극이 서서히 일어나면서 피질의 과흥분성이 발생하고 이에 따라 CSD의 현상이 일어난다. CSD에 의해 세포 외 공간에 K+과 H+를 포함한 유해분자(noxious molecule)들과 염증성 변화가 증가하게 되면 삼차신경절의 신경세포들을 통해 TCC에 신호가 전달되고, 이 신호는 시상하부, 피질에 전달되어 통증 반응을 일으키게 된다.7

Fig. 2.

Putative pathophysiological mechanisms linking epilepsy and headache. CGRP, calcitonin gene-related peptide.

그 밖에, 뇌전증 발작 시 나타나는 두통의 기전으로 알려져 있는 또 다른 가설로는 뇌병변 자체가 통증을 유발하는 것이다. 일차성 감각영역이나, 중추성 자율신경계(예, 시상하부[hypothalamus], 섬엽[insula], 전대상피질[anterior cingulate cortex], 내전두피질[medial prefrontal cortex], 쐐기앞소엽[precuneus], 편도체[amygdala], 변연계[limbic system]) 부위의 뇌전증 발작 자체가 통증을 유발할 수 있다고 생각된다.17,18 그러나 삼차신경 혈관계를 거치지 않은 직접적인 뇌 영역에 의한 통증 유발에 대한 기전은 근거가 아직 부족하다.

3. 뇌전증 발작 후 두통(postictal headache)

ICHD 제3판에 의하면 ‘뇌전증 발작 후 두통(postictal headache, PIH)’은 뇌전증 발작 3시간 이내에 유발되어 발생하는 두통으로, 발작이 끝난 후 72시간 이내에 자연적으로 완화되는 두통을 말한다.5 이러한 두통은 환자가 최근 국소 또는 전신뇌전증 발작의 병력이 있어야 한다. PIH는 뇌전증 환자의 약 37%–51%가 호소하는, 비교적 높은 유병률을 가진 흔한 증상이다.19 최근 뇌전증 환자에서 두통에 대해 역학 조사한 연구들을 메타 분석한 체계적 문헌고찰에 따르면, 뇌전증 환자에서의 두통 중 PIH가 43.1%로 가장 많았으며, 특히 남자보다는 여성 환자가 더 두통을 호소하는 것으로 보고되었다.20 PIH의 임상적 특징을 살펴보면, 약 50% 이상은 편두통양 두통을 호소하고, 이러한 두통은 측두엽 뇌전증 또는 전두엽 뇌전증 환자의 40% 이상, 후두엽 뇌전증 환자의 60%까지 나타난다.5 특히 전신성 근간대성 발작에서 더 흔하게 발생하며, 비경련성 발작(nonconvulsive seizure)보다는 경련성 발작에서 더 흔하게 나타난다고 보고된다.19

PIH에서 주목해야 할 부분은, 2016년도에 발표한 한 연구 결과이다.21 삼성서울병원에서 177명의 뇌전증 환자들에게 두통에 관한 설문조사를 시행하였고, 이들 중 34명(19.2%)이 평소 뇌전증 발작이 없을 때 두통이 있다고 답하였으며, 48명(27.1%)은 PIH가 있다고 답하였다. 또한 환자들에게 우울증과 자살위험성 빈도에 대한 설문조사도 시행하였는데, 다른 두통과 달리 PIH가 있다고 답한 경우 그렇지 않은 환자들에 비해 우울증이 더 심하고 자살위험성이 높은 것으로 나타났다. 본 연구는 임상의들이 뇌전증 환자의 PIH 유무를 반드시 확인하는 것이 필요하며 이에 대한 적극적 개입이 필요함을 시사해 준다.

PIH의 발생기전도 앞에서 논의한 IEH의 기전과 크게 다르지 않다. 알려져 있는 가설로는 발작 후 급격히 쌓이는 세포 외 K+, H+, 그리고 신경세포에서 분비되는 CGRP와 염증 반응으로 인하여 삼차신경 혈관계의 활성을 통해 두통이 발생한다는 것이며, 그 외에 발작 후의 저산소성(hypoxia) 환경 자체로 인하여 두통이 발생한다는 가설도 있다.7,22,23

PIH가 임상에서 매우 흔하고 우울과 자살위험성을 높인다는 점을 고려할 때, 치료적 접근이 매우 중요하다. 그러나, PIH의 약물치료에 대한 연구는 미미하다. 두통을 가진 뇌전증 환자 77명을 대상으로 편두통 치료제인 flunarizine을 치료한 1986년도의 전향적 연구에서, 14명의 PIH 환자 중 13명에서 치료적 효과를 확인하였고,24 이후 보고된 여러 증례들에서 편두통 치료제인 트립탄 계열의 약물들이 효과적이었다.25 현재까지 매우 작은 환자 수와 증례보고 정도의 연구만 있고, 최신 편두통 예방 치료제인 CGRP 억제제에 대한 연구는 아예 없는 실정이다. 그러므로, 향후 PIH에 대한 적극적인 약물치료 및 예방적 치료에 대한 잘 짜인 임상연구들이 필요하다.

결론

두통이라는 신경계 증상은 뇌전증이 없는 사람들에서도 일상에서 흔하게 호소하는 증상 중 하나이다. 흔한 임상증상이다 보니 뇌전증 환자에서도 두통의 임상증상은 편두통 또는 긴장형 두통과 같은 단순 일차성 두통으로 간과되기 쉽다. 그러나, 뇌전증 환자가 호소하는 두통 중 IEH는 일반적인 단순 두통과는 치료 방향과 예후가 달라지므로 세밀한 신경학적 검진 및 체계적인 접근을 통한 정확한 진단이 매우 중요하다. 뇌전증 병력을 가진 환자에서 비전형적인 두통이 일반적 두통 치료제로 사용되는 진통제로 호전되지 않고 지속될 때, 뇌전증 발작의 한 양상인지를 염두에 두고 뇌파 검사를 고려해야 한다. 장시간의 비디오 뇌파 모니터링을 통해 증상이 있을 때 뇌파를 확인하는 것도 필요하지만, 이러한 검사가 어려운 경우 외래에서 뇌파를 시행해 볼 수 있다. 다만, 외래에서 시행하는 뇌파는 증상이 있을 때 검사를 시행하기 어려운 제한점이 있다. 이 경우, IEH가 의심된다면 항경련제 치료를 시도하여 증상의 호전 여부를 관찰할 필요도 있다. 또한, 뇌전증 환자에서 흔하게 동반되는 PIH에 대해 적극적인 치료를 통한 증상 조절로 뇌전증 환자의 삶의 질을 높일 수 있겠다.

Notes

Conflicts of interest

No potential conflicts of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Author contributions

All work was done by JWS.

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Fig. 1.

A timeline of ictal-epileptic headache and postictal headache.

Fig. 2.

Putative pathophysiological mechanisms linking epilepsy and headache. CGRP, calcitonin gene-related peptide.